Projekti

PSY-PGx

Nova intervencija za implemetaciju farmakogenetike u psihijatriji

Finansijer: Evropska komisija - H2020
Procenjuje se da 38,2% stanovništva EU trenutno pati od nekog mentalnog poremećaja, što je 165 miliona ljudi, i očekuje se da će taj broj rasti. Dostupni su efikasni tretmani za mentalne poremećaje, ali njihova efikasnost je ograničena niskom komplijansom zbog čestih neželjenih efekata koji su delimično posledica heterogenosti pacijenata u genima koji kodiraju enzime koji metabolizuju lek.

Ciljevi studije: (1) Primarni cilj ove studije je da proceni uticaj farmakogenetskog testiranja na oporavak pacijenata kao odgovor na psihijatrijski tretman od početka do kraja 24. nedelje studije. Ranije prospektivne farmakogenetske studije su kod psihijatrijskih pacijenata promatrale samo period od 12 nedelja, ova studija će pratiti pacijente do 24. nedelje, jer je poznato da je obično potrebno više vremena za oporavak od ozbiljnijih epizoda psihijatrijskih bolesti - gde su lekovi indikovani. (2) Sekundarni ciljevi ove studije uključuju evaluaciju uticaja farmakogenetskog testiranja na klinički odgovor, neželjene efekte, opšte blagostanje i psihosocijalno funkcionisanje pacijenata.

Ova klinička studija će biti prva međunarodna, multicentrična, nekomercijalna, prospektivna farmakogenetska studija koja će istražiti uticaj uzimanja CYP2C19 i CYP2D6 genotipova u obzir prilikom propisivanja određenog broja najčešće korišćenih psihijatrijskih lekova u uslovima stvarnog života pacijenata.

PsyCise

Korisnost CYP2C19 i CYP2D6 genotipizacije i kvantifikacije koncentracije leka u plazmi u personalizaciji doziranja antidepresiva i antipsihotika

FINANSIJER : Fond za nauku Republike Srbije

Sa kulmulativnom prevalencom od 7% na globalnom nivou, psihijatrijski poremećaji predstavljaju veoma značajan teret za društvo. Takođe, antidepresivi i antipsihotici koji se najčešće koriste u terapiji ovih bolesti nisu uvek efikasni, a u isto vreme su razvoj i istraživanje novih psihofarmaka več dugo u relativnom zastoju. U ovakvoj situaciji, od suštinskog je značaja da lekovi koji su prisutni na tržištu budu korišćeni na takav način da se obezbedi da njihova maksimalna moguća efikasnost.

Escitalopram i sertralin su antidepresivi koje pretežno metaboliše jetreni polimorfni CYP2C19 enzim, a risperidon i aripiprazol su antipsihotici koje pretežno metaboliše jetreni polimorfni CYP2D6 enzim. Posledično, u zavisnosti od CYP2C19/CYP2D6 genotipa, pacijenti mogu biti normalni metabolizeri (normalna izloženost leku), srednje spori metabolizeri (povećana izloženost leku) i spori metabolizeri (izrazito povećana izloženost leku). Nadekvatna izloženost leku može biti razlog nedovoljne efikasnosti ili pojavi neželjenih efekata leka, pa je stoga vrlo važno prepisati lek u adekvatnoj dozi, koja zavisi od individualnih karakteristika pacijenta.

Predložena multicentrična klinička studija ima za cilj da (1) uspostavi personalizovano doziranje escitaloprama, sertralina, risperidona i aripiprazola vođeno CYP2C19/CYP2D6 genotipizacijom, merenjem koncentracije leka u plazmi, i biohemijskim parametrima u dve psihijatrijske bolnice u Srbiji i da (2) kvantifikuje koliki je benefit ovakvog naučno zasnovanog doziranja kod pacijenata tretiranim escitalopramom, sertralinom, risperidonom ili aripiprazolom. Imajući u vidu koliko psihijatrijski pacijenti i njihove porodice trpe zbog svoje bolesti i kolika je prevalenca samoubistva kod psihijatrijskih pacijenata, efikasnija terapija antidepresivima i antipsihoticima ima potencijal da značajno unapredi kvalitet života obolelih, kao i da spasi živote potecijalnim žrtvama samoubistva.

BrainCyp

Uloga metabolišućih citohrom P450 enzima koji su eksprimirani u mozgu u etiologiji i patofiziologiji poremećaja centralnog nervnog sistema

FINANSIJER : H2020 - ERANET grant

Citohrom 2C19 je važan enzim koji učestvuje u metabolizmu velikog broja psihotropnih lekova, kao i brojnih endogenih supstanci. Genetski predodređen izostanak aktivnosti ovog enzima povezan je sa nižom incidencom depresivnih simptoma i većim volumenom hipokampusa kod ljudi. Jedan od mogućih mehanizama ovog dejstva može biti činjenica da je CYP2C19 enzim eksprimiran u mozgu fetusa, dok se kod odraslih ljudi ne može uočiti njegovo prisustvo u mozgu, što ukazuje na potencijalnu ulogu ovog enzima u razvoju nervnog sistema.

Transgeni miševi, nosioci humanog CYP2C19 gena predstavljaju životinjski model za ispitivanje uticaja CYP2C19 gena za funkcionisanje organizma. Budući da miševi normalno ne poseduju CYP2C19 gen, ekspresija CYP2C19 je specifična za transgene miševe.U dosadašnjim istraživanjima pokazano je da odrasli transgeni CYP2C19 miševi pokazuju povećanu osetljivost na stres, sklonost ka anksioznom ponašanju, kao i poremećaj motoričke funkcije. Ove promene u ponašanju transgenih CYP2C19 miševa praćene su i strukturalnim promenama u njihovom mozgu, pre svega redukcijom volumena hipokampusa i cerebeluma. Cilj projekta je razumevanje tačnih mehanizama na celularnom i molekularnom nivou koji su odgovorni za izmenjen motorni fenotip kod transgenih CYP2C19 miševa čime bi se potencijalno omogućila šansa za razvoj novih terapijskih procedura za lečenje cerebelarnih poremećaja.

9. BeyonDA

Uloga specifičnih neuronskih puteva u patofiziologiji i tretmanu psihoza

Psihoza predstavlja veliki zdravstveni problem, uglavnom zato što još uvek nije dovoljno razjašnjena. U ovom projektu pokušaćemo da metodom neuroimaging-a, uz pomoć magnetne rezonance, ispitamo strukturne promene na neuronskim putevima izazvane psihozama i antipsihoticima. Prvo ćemo kvantifikovati strukturne promene nastale kod mladunaca nakon infekcije majke u toku trudnoće, osiromašenja životne sredine mladunaca i upotrebe kanabisa u toku adolescentnog doba pacova. Zajedničke karakteristike ova tri modela ćemo nazvati - fenotip sličan psihozi, a zatim ćemo proceniti koje izmene u ovom fenotipu mogu biti poboljšane antipsihoticima. Dalje, istražićemo da li je pozitivan uticaj na neuronske projekcije između dve važne strukture (dorzalnog hipokampusa-kornu amonis 3 i dorzolaterokaudalnog septuma) neophodan i dovoljan da obezbedi povoljne efekte koji su slični dejstvu antipsihotika. Na kraju, ove rezultate ćemo prevesti i na ljude, koristeći javno dostupne baze podataka. Nadamo se da će ovaj projekat doprineti razvoju biomarkera neuroimaging-a koji se mogu koristiti za identifikaciju populacije sa rizikom od psihoza, za terapijsko praćenje lekova i za unapređenje razumevanja ključnih neuronskih puteva iza psihoza

SSRImage

Mehanistički uvid i klinička relevantnost terapije stresom indukovanog adolescentnog perioda

Kao rezultat agresivnog marketinga, društvenih mreža i medija, adolescenti izloženi socijalnom stresu često razvijaju psihijatrijske fenotipove u mladom odraslom dobu. Antidepresivi kao što su selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) mogu poboljšati ove fenotipove, međutim mehanizmi njihovog delovanja još nisu potpuno razjašnjeni. Prvo ćemo iskoristiti najnaprednije metode neuroimaging-a i imunohistohemije kako bi okarakterisali stresom indukovan adolescentni fenotip kod pacova. Zatim ćemo identifikovati koje strukturne i funkcionalne promene na mozgu izazvane adolescentnim stresom mogu biti poboljšane hroničnim tretmanom antideprisivima (SSRI ili 5HT1A agonistom) kod pacova. Nakon toga ćemo prevesti ove nalaze na ljude i istražiti razlike između ishoda lečenja SSRI lekovima u povoljnom i nepovoljnom okruženju. Konačno, koristićemo tehnike hemogenetike da bismo testirali da li je inhibicija projekcije između važnih struktura (od ventralnog hipokampusa ka bazolateralnoj amigdali) neophodna i dovoljna da proizvede poboljšanje ovog fenotipa kod pacova tretiranih 5HT1A agonistom. Dobijeni rezultati mogli bi da dovedu do promene u pretkliničkom skriningu anksiolotičkih i antidepresivnih lekova-kandidata za ispitivanje na pacovima. Translacija ovih podataka sa životinja na ljude olakšaće razvoj biomarkera neuroimaging-a, koji se mogu koristiti za pouzdaniju dijagnostiku psihijatrijskih fenotipova i terapijsko praćenje efekata lekova.